Toimittajan huomautus: American Diabetes Associationin (ADA) 86th tieteellinen istunto pidetään New Orleansissa Yhdysvalloissa. Yhtenä maailman tärkeimmistä diabetesta ja aineenvaihduntasairauksia käsittelevistä akateemisista konferensseista tämän vuoden ADA-kokouksessa useat biolääkeyhtiöt raportoivat seuraavan -sukupolven glukoosia-alentavien hoitojen kliinisestä edistymisestä. Nämä kehitystyöt kattavat glukagoni-kuten peptidi-1 (GLP-1) -reseptorin agonistit harvemmin annosteltuina sekä kaksois-- ja kolmois{12}}mekanismihoitoja, jotka kohdistuvat useisiin inkretiinin ja amyliinin signalointireitteihin. Peptidilääkeaineiden pitkävaikutteisesta-suunnittelusta, vakauden optimoinnista, CMC-kehityksestä ja skaalautuvasta valmistuskyvystä on tulossa kriittinen perusta seuraavan sukupolven aineenvaihduntahoitojen edistämiselle klinikalla ja potilailla. WuXi AppTecin tytäryhtiö WuXi TIDES on perustanut integroidun CRDMO-alustan peptidilääkkeitä varten, ja se tarjoaa synteesipalveluita kaikentyyppisille peptideille, mukaan lukien lineaariset, sykliset ja erittäin modifioidut peptidit, sekä luonnottomat aminohapot, linkkerit, toksiinit ja peptidi-lääkekonjugaatit. Alusta tukee kaikkia vaiheita lääkekehityksestä, CMC-kehityksestä kaupalliseen valmistukseen, auttaen kumppaneita tehokkaammin edistämään seuraavan sukupolven aineenvaihduntasairauksien hoitojen kehitystä, mukaan lukien GLP-1:een liittyvät hoidot. Tämä artikkeli jakaa lukijoiden kanssa useita huomionarvoisia kliinisiä edistysaskeleita, jotka esiteltiin ADA:n tieteellisissä istunnoissa.
Pfizer raportoi yksityiskohtaiset tulokset useista berobenatidin vaiheen 2b kliinisistä tutkimuksista ADA Scientific Sessionsissa. Berobenatidi on tutkittava GLP{3}}1-reseptoriagonistipeptidi, joka Pfizerin mukaan on mahdollista annostella kerran kuukaudessa. Toisin kuin useimmat nykyiset GLP-1-lääkkeet, jotka vaativat viikoittaista antoa, berobenatidin kehityksen pääpaino on harvempien annostusohjelmien tutkiminen säilyttäen samalla tehon ja siedettävyyden, mikä parantaa pitkän aikavälin painonhallinnan mukavuutta ja noudattamista.
VESPER-1-tutkimuksen laajennusjaksossa 2,4 mg kerran-viikoittain berobenatidia saaneet koehenkilöt saavuttivat keskimäärin lähes 16 %:n painonpudotuksen viikolla 32 (ilman lumelääkettä), eikä tasannetta havaittu tuolloin. Pfizer totesi, että VESPER-1-, VESPER-2- ja VESPER-3-tutkimuksista saadut tiedot tukevat berobenatidin jatkuvaa kehittämistä sekä viikoittain että kuukausittain annosteltuina ja osoittavat suotuisaa siedettävyyttä ruoansulatuskanavan haittavaikutusten ja hoidon lopettamisen suhteen. VESPER-2-tutkimus osoitti myös, että aikuisilla, joilla oli liikalihavuus tai ylipaino ja samanaikainen tyypin 2 diabetes, kerran viikossa annettu berobenatidi (1,6 mg) alensi glykoitunutta hemoglobiinia (HbA1c) 2,2 prosenttiyksikköä viikolla 28 verrattuna 0,2 prosenttiyksikön laskuun lumeryhmässä.
Näiden tulosten perusteella Pfizer suunnittelee edistävänsä laajaa berobenatidin myöhäisvaiheen kehitysohjelmaa vuonna 2026, mukaan lukien kymmenen vaiheen 3 tutkimusta kroonisesta painonhallinnasta ja liikalihavuuteen liittyvistä{3}}yhteissairauksista. Asiaankuuluviin indikaatioihin kuuluvat myös liikalihavuuteen liittyvät sairaudet, kuten polven nivelrikko ja obstruktiivinen uniapnea.
Rochen läsnäolo liikalihavuuden hoitotilassa kiinnitti huomiota myös ADA-kokouksen aikana. Rochen tutkimuslääkkeen enicepatidin 2. vaiheen kliinisen tutkimuksen tiedot osoittivat, että suurimman annoksen saaneet potilaat laihtuivat keskimäärin 22,7 % viikolla 48, ja yli -neljännes suurimman-annosryhmän potilaista saavutti painonpudotuksen vähintään 30 %. Enicepatidi on kerran-viikoittain ihonalaisesti injektoitava tutkittava GLP-1/glukoosista riippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi (GIP) kaksoisreseptoriagonisti. Sen kehittäminen perustuu useiden metabolisten reittien synergistiseen toimintaan terapeuttisen potentiaalin parantamiseksi.
Tähän vaiheen 2 tutkimukseen otettiin mukaan 469 ylipainoista tai liikalihavaa aikuista. Enikepatidin tehoa ja turvallisuutta arvioitiin useilla annoksilla 4 mg:sta 24 mg:aan lumelääkkeeseen verrattuna. Tulokset osoittivat selkeän annos{5}}vastesuhteen, eikä painonpudotuskäyrä ollut vielä osoittanut tasannetta viikolla 48. Turvallisuuden kannalta haittatapahtumien vuoksi hoidon keskeyttämisaste oli 5,9 % enicepatidiryhmässä ja 1,3 % lumeryhmässä; useimmat ruoansulatuskanavan haittatapahtumat olivat lieviä tai kohtalaisia.
Novo Nordisk esitteli vaiheen 2 kliiniset tiedot tutkimuslääkkeestään zenagamtidista ADA:n tieteellisissä istunnoissa. Zenagamtidi, joka tunnetaan myös nimellä amykretiini, on yksi-molekyyli GLP-1- ja amyliinireseptoriagonisti, jota kehitetään tyypin 2 diabeteksen ja ylipainon tai liikalihavuuden hoitoon aikuisilla. Pelkiin GLP-1-reseptoriagonisteihin verrattuna GLP-1/amyliini-signalointireitin kaksoiskohdistuksen odotetaan vaikuttavan samanaikaisesti verensokerin hallintaan, ruokahalun säätelyyn ja painonhallintaan, mikä tarjoaa uuden yhdistelmästrategian aineenvaihduntasairauksien hoitoon.
Tässä 2. vaiheen annoksen-löytötutkimuksessa arvioitiin kerran viikossa annetun ihonalaisen zenagamtidin tehoa ja turvallisuutta tyypin 2 diabetesta sairastavilla aikuisilla. Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden glukoositasapaino oli riittämätön, sillä lähtötilanteessa HbA1c oli 7,0–10,0 %, ja he saivat vakaita metformiiniannoksia, ja jotkut käyttivät myös SGLT2-estäjiä. Tulokset osoittivat, että viikolla 36 kaikki zenagamtidin annosryhmät saavuttivat tilastollisesti merkitsevän HbA1c:n laskun lumelääkkeeseen verrattuna. Suurimman annoksen ryhmässä (40 mg) saavutettiin arvioitu keskimääräinen HbA1c:n lasku jopa 1,71 prosenttiyksikköä, ja jopa 89,1 % koehenkilöistä saavutti hoidon tavoitteen HbA1c alle 7 % ja jopa 76,2 % saavutti HbA1c:n alle tai yhtä suuren kuin 6,5 %.
Painonhallinnan kannalta zenagamtidi osoitti myös merkittäviä vaikutuksia. Viikolla 36 40 mg:n annoksen saaneiden koehenkilöiden keskimääräinen painonpudotus oli 14,6 % verrattuna 2,1 %:iin lumeryhmässä. Suurempia-annoksia saaneissa ryhmissä tutkijat eivät olleet vielä havainneet selkeää painonpudotuksen tasannetta. Turvallisuuden kannalta yleisimmät haittatapahtumat olivat maha-suolikanavan reaktiot, ja useimmat olivat lieviä tai kohtalaisia. Näiden tulosten perusteella Novo Nordisk suunnittelee käynnistävänsä zenagamtidin vaiheen 3 kliinisen kehitysohjelman tyypin 2 diabetesta sairastaville aikuisille vuoden 2026 jälkipuoliskolla.
Eli Lilly and Company esitteli lisää positiivisia tuloksia keskeisistä vaiheen 3 kliinisistä retatrutide-tutkimuksista ADA Scientific Sessions -tapahtumassa. Retatrutide on mahdollinen ensimmäinen-luokkansa-tutkimus GIP:n, GLP-1:n ja glukagonin kolmoishormonireseptorin agonisti. Kokeilutulokset osoittivat, että retatrutide aiheutti merkittävää painonpudotusta ja samalla kliinisesti merkittäviä parannuksia yleisiin liikalihavuuteen liittyviin sairauksiin, kuten polven nivelrikkoon, keskivaikeaan ---vaikeaan obstruktiiviseen uniapneaan ja tyypin 2 diabetekseen. TRIUMPH-1- ja TRANSCEND-T2D-1-tutkimusten tulokset esiteltiin ADA Scientific Sessionsissa, ja TRANSCEND-T2D-1-tulokset julkaistiin samanaikaisesti The Lancetissa.
TRIUMPH-1 sisälsi kliinisen tutkimuksen aikuisilla lihavilla potilailla sekä kaksi sisäkkäistä koritutkimusta: yksi polven nivelrikkokivulle ja toinen kohtalaisesta -vaikeaan obstruktiiviseen uniapneaan. Viikolla 80 retatrutidi saavutti ensisijaisen päätetapahtuman kussakin tutkimuksessa, ja se saavutti voimakkaan painonpudotuksen samalla kun se paransi merkittävästi polven nivelrikon kipua ja obstruktiivista uniapneaa. Koehenkilöt, jotka saivat retatrutidia 9 mg ja 12 mg, saavuttivat painonpudotuksen keskimäärin 64,4 paunaa (25,9 %) ja 70,3 puntaa (28,3 %). Erityisesti retatrutidilla (12 mg) hoidetuista koehenkilöistä 65,3 % saavutti painoindeksin (BMI) alle 30:n ja 33,3 % saavutti BMI:n alle 25:n eli terveen BMI-alueen. Ennalta määritellyssä jatkotutkimuksessa koehenkilöillä, joiden lähtötason BMI oli suurempi tai yhtä suuri kuin 35, henkilöt, jotka jatkoivat retatrutidihoitoa (12 mg) 104 viikkoon asti, saavuttivat painonpudotuksen keskimäärin 85,0 paunaa (30,3 %).
Painon mittareiden parantamisen lisäksi polven nivelrikkoa sairastavilla potilailla retatrutidi alensi WOMAC-kivun ala-asteikon pisteitä lähtötasosta 6,0 jopa 4,3 pisteellä (73,1 %); potilailla, joilla oli kohtalainen---vaikea obstruktiivinen uniapnea, retatrutide alensi apnea-hypopneaindeksiä (AHI) lähtötasosta 58,6 tapahtumaa tunnissa jopa 36,1 tapahtumalla tunnissa (60,6 %).
On syytä huomata, että lukuisat tutkimusterapiat, jotka saivat laajaa huomiota tämän vuoden ADA Scientific Sessionsissa,{0}}mukaan lukien berobenatidi, enicepatidi, petrelintidi, zenagamtidi ja retatrutidi-ovat kaikki peptidilääkkeitä tai peptidisuunnitteluun perustuvia innovaatioita. Samaan aikaan useiden aineenvaihdunnan säätelyreittien, kuten GLP-1, GIP, amyliini ja glukagoni, yhdistetty kohdistusstrategia ohjaa myös peptidilääkesuunnittelua kohti monimutkaisempia molekyylirakenteita ja pidempään{6}}vaikuttavia annostusmenetelmiä. Yhä useammat seuraavan-sukupolven aineenvaihduntahoidot etenevät kliinisen kehityksen myöhäiseen-vaiheeseen, ja integroiduista alustoista, jotka pystyvät yhdistämään löytö-, kehitys- ja valmistusvalmiudet, on tulossa kriittisiä innovatiivisten tulosten tehokkaan muuntamisen mahdollistajia. Lääkeinnovaatioiden mahdollistajana WuXi AppTec on hyödyntänyt synergiaetuja useiden{10}yritysalustojensa välillä rakentaakseen peptidilääkkeiden T&K-järjestelmän, joka kattaa lääkkeiden löytämisen, mekanismitutkimuksen, farmakokineettisen arvioinnin sekä kehityksen ja valmistuksen ja tarjoaa kumppaneille kattavan tuen.
WuXi AppTecin Biology-liiketoimintaalusta (WuXi Biology) on rakentanut integroidun ratkaisun, joka kattaa varhaisen peptidien löytämisen ja optimoinnin ja tarjoaa järjestelmällistä tukea lyijyyhdisteiden löytämisestä ehdokasmolekyylien kehittämiseen. Alusta integroi toisiaan täydentäviä etsintätekniikoita, kuten peptidi-DNA{1}}koodattuja yhdistekirjastoja (DEL) ja näyttöteknologioita (faaginäyttö ja mRNA-näyttö), jotka tutkivat yli biljoonia molekyylien monimuotoisuuden tiloja yhdessä projektissa tehokkaan peptidilyijyyhdisteen löytämiseksi. Yli 300 miljardin molekyylin -valmiiseen peptidikirjastoon ja erittäin muokattavissa oleviin suunnitteluominaisuuksiin perustuva alusta tukee lineaaristen peptidien ja syklisten peptidien rakentamista ja voi ottaa käyttöön tuhansia luonnottomia aminohappoja ja useita syklisointistrategioita molekyylien stabiilisuuden ja lääkekelpoisuuden parantamiseksi. "Hit-to-Lead" -optimointivaiheen aikana WuXi Biology yhdistää suuren-suorituskyvyn dekoodauksen, laskennallisen mallintamisen ja koneoppimisen ja luonnehtii systemaattisesti sitoutumista, läpäisevyyttä, vakautta ja toimintaa biofysikaalisten, biokemiallisten, rakennebiologian, solujen ja DMPK:n aktiivisuuden arviointijärjestelmien, {{accellar-aktiivisuuden}arviointijärjestelmien}. iteraatio ja peptidien suorituskyvyn optimointi. Yhdistämällä syvällisesti löytöteknologiat, funktionaalisen biologian ja loppupään kehitysmahdollisuudet, WuXi Biology auttaa asiakkaita vähentämään varhaisia T&K-riskejä ja nopeuttamaan peptidi-innovaatioiden muuntamista kliinisiksi ehdokaslääkkeiksi.
WuXi AppTecin Bioanalytical Services (BAS) hyödyntää erittäin kypsää bioanalyyttistä teknologia-alustaa rakentaakseen systemaattisen analyyttisen ratkaisun, joka on suunnattu seuraavan -sukupolven peptidilääkkeiden kehitystarpeisiin ja vastaa tehokkaasti kliinisten peptidimolekyylien farmakokineettisten ja immunogeenisyystutkimusten monimutkaisiin haasteisiin. Kun peptidilääkkeen molekyylipainot kasvavat, rakenteelliset modifikaatiot lisääntyvät ja konjugaatiomuodot muuttuvat yhä monimutkaisemmiksi, niiden bioanalyysi kohtaa joukon ainutlaatuisia haasteita: toisaalta peptideillä on tyypillisesti useita varaus-tilajakaumia ja epätasainen ionisaatiotehokkuus nestekromatografiassa (LC/MS-analyysi), massaspektrianalyysissä{{4}{}rometriassa (LC/MS)5} mikä johtaa signaalin hajoamiseen ja ionisuppressioon, mikä vaikuttaa ilmaisuherkkyyteen ja menetelmän kestävyyteen; toisaalta peptideillä on rajalliset epitoopit ja ne ovat erittäin homologisia endogeenisten peptidisekvenssien kanssa. Niillä on usein alhainen immunogeenisyys ja ne vaikeuttavat spesifisten vasta-aineiden valmistamista, kun taas ligandin{6}}sitoutumismääritykset (LBA) ovat alttiita endogeenisille häiriöille ja ristireaktiivisuudelle, mikä lisää immunogeenisuuden arvioinnin monimutkaisuutta. Lisäksi rakenteelliset muutokset, kuten rasvahappokonjugaatio, PEGylaatio tai proteiinifuusio, jotka pidentävät puoliintumisaikaa, voivat myös aiheuttaa uusia immunogeenisuuksia (kuten anti-PEG-vasta-aineita), mikä asettaa korkeampia vaatimuksia anti--lääkevasta-aineen ja neutraloivan vasta-aineen (NAb) havaitsemiselle.
WuXi AppTecin bioanalyyttiset palvelut käsittelevät näitä alan vaivoja ja yhdistävät korkean{0}}herkkyyden LC-MS/MS:n, immuno-sieppausmassaspektrometrian, ELISA/MSD-alustojen ja solu-pohjaisten funktionaalisten analyysimenetelmien integroidun tuen PK-analyysille, anti-body-analyysille (anti-body neutralizing drug) ja anti-{{4}b. Optimoimalla näytteen -esikäsittelystrategioita, luomalla immuno-kaappausmassaspektrometriakytkentätekniikoita ja trypsiinidigestioon perustuvia alhaalta{8}}ylös-analyysimenetelmiä, havaitsemisherkkyyttä voidaan parantaa merkittävästi ja matriisihäiriöitä voidaan vähentää, mikä osoittaa menetelmän hyvän spesifisyyden ja kestävyyden monimutkaisten{{9}peptidien} ja monimutkaisten modifioitujen peptidien}analyysissä. Samaan aikaan, puuttuakseen havaitsemisvaikeuksiin, jotka johtuvat alhaisesta immunogeenisuudesta ja korkeasta homologiasta peptidilääkeimmunogeenisyyden arvioinnissa, tiimi on luonut porrastetun immunogeenisyyden arviointijärjestelmän, joka yhdistää anti-lääkevasta-aineiden havaitsemisen, varmistusmääritykset ja tiitterianalyysin sekä yhdistää strategioita, kuten happodissosiaatiota (ACE) ja parantaa lääkkeen vaatimaa dilamenttia (MR) herkkyys; Optimoimalla leimatun reagenssin suunnittelu ja metodologiset olosuhteet, endogeeniset häiriöt ja ei--spesifinen sitoutuminen vähenevät tehokkaasti, ja yhdistettynä solu-pohjaisiin funktionaalisiin NAb-analyysimenetelmiin saavutetaan täydellinen prosessin kattavuus -lääkevasta-aineseulonnasta neutraloivan vaikutuksen arviointiin, mikä tukee systemaattisesti monimutkaisten peptidien riskinarviointia immunogeenisten peptidien kanssa.
WuXi AppTecin bioanalyyttinen teknologia-alusta on tukenut menestyksekkäästi kliinisiä PK-tutkimuksia ja immunogeenisyyden arviointeja seuraavan-sukupolven peptidilääkkeille, kuten GLP-1-analogeille ja insuliinianalogeille, muodostaen päästä-päähän--ominaisuuksia, jotka kattavat menetelmien kehittämisen, validoinnin ja näytteiden testauksen. Standardoituihin prosesseihin ja moni-teknologian synergiaetuihin luottaen WuXi AppTecin bioanalyyttiset palvelut voivat tarjota kumppaneille korkean-herkän ja luotettavan bioanalyyttisen tuen peptidilääkkeille, mikä nopeuttaa innovatiivisten peptidihoitojen etenemistä tutkimusvaiheesta kliiniseen kehitykseen.